Escuchando La Biología del Cáncer de Próstata

PCRI Insights Octubre, 2001 vol. 4, no. 4
Escrito por Stephen Strum, M.D.
Traducido por Victor Grimaldo

La manipulación hormonal juega una parte importante en el manejo del cáncer de próstata en todos los estadíos de esta enfermedad. El denominator común de estas terapias endocrinas es la alteración en el entorno biológico caracterizado por la privación de andrógeno, al nivel más fundamental, esto significa disminuyendo el nivel en sangre (suero) de testosterona. A un nivel más sofis-ticado significa privar las células cancerosas que dependen de la hormona masculina (andrógeno) de tener acceso a tales sustancias. Esta interacción ocurre entre los sitios de anclaje de la célula cancerosa o "receptores" y los mensajeros químicos, por ejemplo los andrógenos.

Necesitamos privar las células cancerosas de andrógenos que actúan como promotores o estimulantes del crecimiento. Esta es la razón por la cual el término Terapia de Privación de Andrógeno (TPA) (ADT, en inglés) describe más adecuadamente nuestra metodología terapéutica.

TPA, administrada óptimamente, necesita una consideración más profunda de muchos puntos críticos para lograr el éxito de esta estrategia terapéutica. Estos puntos son:

I. Modalidades de Tratamiento para privar de Andrógeno a las células con cáncer de próstata.
II. Evaluación del grado de privación de Andrógeno.
III. Evaluando la población celular cancerosa tratada con TPA.

A. Obteniendo niveles básicos de marcadores tumorales.
B. Evaluando la extensión de la respuesta de los marcadores al TPA.
C. Evaluando la profundidad de la respuesta de los marcadores al ADT.

I. Modalidades de Tratamiento para privar de Andrógeno a las células con cáncer de próstata.

La terapia de Privación de Andrógeno involucra forma y función. Esto involucra la manipulación del ambiente hormonal del hombre con cáncer de próstata por medios quirúrgicos (orquiectomía) o por medios médicos (agonístas del LHRH, antagonístas del LHRH, anti-andrógenos, compuestos estrogénicos, inhibidores de la 5-alfa reductasa, inhibidores del citocromo P450, inhibidores selectivos de andrógeno adrenal e inhibidores de la prolactina). Todas esta terapias tienen un mecanísmo común que es el privar al tumor de una sustancia trófica, andrógeno, ya sea la testosterona o su metabolito DHT. Una terapia hormonal óptima requiere una combinación de terapias. Detalles de tales abordajes terapéuticos se muestran en la Tabla 1. La Figura 1, muestra el eje endocrino en el cáncer de la próstata y dónde algunos tratamientos hacen su efecto.

 

Tabla 1. Terapia de Privación de Andrógeno (TPA): Abordajes terapéuticos y mecanísmos.
Terapia	Ejemplos	Mecanísmos	Comentarios
Remoción quirúrgica de testículos	Orquiectomía	Remueve la fuente de testosterona	Aumento reflejo en LHRH, LH, FSH y posiblemente ACTH conduciendo a un aumento en androstenedion
Agonístas de LHRH	Lupron y Zoladex	Regula el LH, baja la testosterona, disminuye FSH	Causa un aumento de testosterona que dura por 10 a 14 días.
Antagonístas LHRH	Abarelix Centrilex	Bloquea LHRH, FSH y baja la testoterona	No aumento de testosterona.
Anti-andrógenos	Flutamida, Casodex, Nilutamida y Acetato de Cyproterona (CPA)	Bloquea los receptores de andrógenos y previene que la testosterona y DHT estimulen el crecimiento del CP. CPA tambien baja LH.	Aumento reflejo de T con metabolis-mo a estrógeno causa ginecomastia a menos que se prevenga.
Compuestos estrogénicos	DES, PC SPES, Stilphosterol, Honvan, Estraderm, Estradurin	Bajan FSH, LH y baja la testosterona. Efecto directo en matar las células PC.	Aumenta la SHBG (globina unida a la hormona sexual) la cual baja la testosterona libre.
Inhibidores de la 5 alfa-reductasa	Proscar (tipo 2) G1198475 1* (tipo 1 y 2)	Bloque converción de T en DHT. DHT es un estimulador del crecimiento 5 veces más potente que T.	Proscar: reduce DHT en sangre en un 70% y en prostata en un 80-90% G1198475 decuce DHT en sangre en un 98%.
Inhibidores de la enzima P450	Ketoconazole (HDK)	Disminuye la testosterona testicular, disminuye los andrógenos adrenales, efecto directo en matar las células PC.	Sinergístico con muchos agentes de quimioterapia; disminuye el gen MDR, causa un aumento reflejo del LH si el eje pituitario-testicular no está bloqueado.
Esteroides	Decadron Hidrocortisona Prednisona	Disminuyen CRF y ACTH y disminuye andrógenos adrenales.	Causa pérdida excesiva de hueso a menos que se utilize bifosfonatos y suplementos óseos.
Bloqueadores selec-tivos de andrógenos adrenales	Cytadren (Aminoglutethimide)	Reduce andrógenos adrenales.	Requiere uso de hidrocortisona.
Inhibidores de la Prolactina	Dostinex Bromocriptina	Reduce la sensitividad de los receptores de andrógeno.	Requiere titración cuidadosa; náusea, hipertensión puede ocurrir.

 

La terapia que el médico seleccione para privar de andrógeno a la población cancerosa puede tener algunas consecuencias en el curso del CP. Por ejemplo, el trabajo de Sciarra y colaboradores ha mostrado que el 37% de los hombres con orquiectomía tienen un incremento reflejo en la producción de androstenedione2, un precursor adrenal de andrógeno. Androstenedione es transformado en testosterona dentro de la célula próstatica, ya sea cancerosa o normal (ver Insights de Julio 1999, pág. 3-4 y de Octubre 2000, pág. 4). Si el médico asume que la orquiectomía ha resultado en un nivel de castración (Testosterona < 20 ng/ml) y no hace un seguimiento de la testosterona en sangre, casi el 40% de estos pacientes se enfrentan a un riesgo significativo de progresión de la enfermedad. Si el cáncer de próstata progresa, lo más seguro que se asumiría que es un reflejo de un cáncer de próstata andrógeno independiente. En realidad, esto podría ser debido a la estimulación refleja del eje pituitaria/adrenal debido a la falta de testosterona, la producción de androstenedione, y la conversión subsecuente de este precursor de andrógeno a testosterona dentro de la célula prostática. El cuerpo trata de mantener el balance u homeostasis con relación a la testosterona y haciendo ésto utiliza los sistemas de retroalimentación. Es importante señalar que otros autores no han confirmado estos hallazgos. Oefelein y colaboradores estudiaron 35 pacientes con orquiectomía y notaron que en un promedio de 33 meses después de la orquiectomía, la testosterona promedio fue de 15 ng/dl (límites 10-30) en 32 de los 35 pacientes que tenían niveles de testosterona de 20 ng/dl o menos3.

Sin embargo, hay otros ejemplos de cómo el método de TPA puede impactar este resultado si el médico no está familiarizado con los ejes pituitario/testicular y pituitario/adrenal como tambien de la síntesis intraprostática de testosterona. Ketoconazole, un excelente supresor andrógenos testicular y adrenal, con el tiempo resultará en altos niveles de LH para compensar la supresión de andrógenos testiculares. Lo importante con este hallazgo es que los receptores de LH4 y FSH en las células5 del cáncer de próstata pueden convertirse en factores significativos en el escape del cáncer con terapia como ketoconazole. De ahí que, en pacientes con ketoconazole, les aconsejamos el uso contínuo de agonístas LHRH o de la adición de otros agentes como DES or PC SPES que bloquean el LH de la pituitaria. Conociendo las diferentes modalidades para privar de andrógeno a las células cancerosas, se requiere un entendimiento de los meca-nísmos endocrinos que el cuerpo y el CP pueden utilizar como atajos o diferentes vias para sobrepasar estas barreras.

II. Evaluación del grado de Privación de Andrógeno

Privación de Andrógeno implica función de eficacia. Es difícíl sino imposible, comprender completamente los resultados de TPA en el cáncer de próstata cuando los efectos funcionales de privación androgénica no han sido evaluados. Verificar si el nivel de castración (nivel sanguíneo de testosterona) ha sido alcanzado y si éste se mantiene, es una evaluación obligatoria en una adecuada TPA. Sin embargo, los médicos que administran el TPA, raramente ordenan este exámen de laboratorio (testosterona en sangre). En los miles de pacientes que buscan una segunda opinión, la frecuencia de encontrar en los registros médicos el nivel de testosterona es de un 5%. Se pueden imaginar como se puede evaluar la presión sanguínea sin medir la presión o cómo evaluar la diabetes sin medir el azúcar en la sangre? Los niveles sanguíneos de testosterona DEBEN llegar a un nivel de castración usando la mayorías de las formas de TPA y mantenerse allí, con mediciones periódicas hasta que el médico se asegure de que esta meta tan importante ha sido alcanzada. La evaluación de la privación de andrógeno ordena que los niveles de testosterona sean medidos cada mes durante TPA hasta que se alcance el nivel de castración en dos ocasiones consecutivas. Los niveles de castración se definen como testosterona <20 ng/dl (<0.69 nM/L). Esto confirmaría que el ambiente hormonal ha sido satisfactoriamente alterado por TPA y que la privación de andrógeno, por lo menos basado en la evaluación de los niveles sanguíneos de testosterona ha sido alcanzada.

Oefelein y Cornum han reportado fallas en alcanzar los niveles de castración durante la terapia con agonístas del LHRH, por ejemplo Lupron® o Zoladex®, usando la presentación de 84 días (3 meses). 5 de 38 hombres (13%) fallaron en alcanzar niveles de testosterona por debajo de 20 ng/dl. Los autores sugirieron que se considerara la orquiectomía en tales pacientes6. Hemos descrito una evaluación diferencial de tales pacientes en el ejemplar de Insights de Octubre 2000, que toma en cuenta no sólo la posibilidad de una falla con los agonístas de LHRH sino tambien la sobreproducción de andrógenos adrenales. En otras palabras, a través de un laboratorio diferencial se puede determinar si la adecuada supresión de LH a nivel de la pituitaria por los agonístas de LHRH ha ocurrido. Si esto es confirmado con un nivel sanguíneo de LH menor de 1.0, entonces los precursores adrenales, DHEA-S y Androstenedione son evaluados para ver si están elevados o por arriba de lo normal. Si esto es confirmado, entonces la causa de los niveles de no castración de la testosterona es debido a la excesiva producción de andrógeno adrenal y ya sea antiandrogenos, ketoconazole o esteroides estarían indicados como opciones de tratamiento, pero no una orquiectomía. Este abordaje es una manera más científica de evaluar un paciente previo a considerar una orquiectomía.

Estudios recientes están tambien evaluando la profundidad de la privación de testosterona con un reciente reporte de Kitahara y colaboradores, el cual sugiere mejores respuestas clínicas con una supresión de testosterona por debajo de 20 ng/dl.7

Debería señalarse que la medición de testosterona sanguínea, per se, puede no representar la evaluación biológica más completa en nuestros esfuerzos para manipular el ambiente hormonal, ya que por ejemplo la orquiectomía puede reducir los niveles sanguíneos de testosterona hasta un 95% y alcanzar niveles de castración así dejar entre un 25% a un 40% del DHT tisular todavía disponible para estimular el crecimiento del cáncer8,9. Por último, deberíamos medir los niveles sanguíneos de testosterona para asegurar que hemos obtenido los niveles de castración (<20 ng/dl) durante TPA.3 

Mediciones iniciales y de seguimiento del DHT (un metabolito de la testosterona) son pasos secundarios que hemos iniciado en adición a la evaluación de los precursores adrenales de andrógeno (DHEA-S y androstenedione) que luego son metabolizadas a Testosterona. Tales evaluaciones iniciales (y otras durante el transcurso del tratamiento con TPA) aumenta nuestro entendimiento de los elementos relacionados con el éxito o "falla" de tales tratamientos. Esto es revisado con detalles en el ejemplar de Insight Octubre 2000.

III. Evaluación de la población celular cancerosa tratada con ADT.

Una evaluación de la efectividad del TPA necesita comprender la población celular cancerosa que se trata con TPA. La manipulación biológica y la estrategia de TPA está basada en la hipótesis de que estamos tratando con un cáncer de próstata andrógeno dependiente (CPAD) y con un cáncer de próstata andrógeno independiente (CPAI). No podemos culpar al TPA por la falta de eficacia si estamos tratando pacientes que tienen una población celular cancerosa cuyo crecimiento es andrógeno independiente. No hay razón para esperar que TPA causará apoptosis o arresto G1en la población celular del CPAI. Irónicamente TPA es utilizada más frecuentemente en pacientes con enfermedad metastásica quienes lo más seguro tienen un componente significativo de PCAI. La mayoría de los pacientes con CP avanzado que tiene estadíos clínicos de T3c a D2 tienen clones tumorales que han sufrido mutación a CPAI. Cómo es posible evaluar la eficacia del TPA en estudios clínicos que involucran CP avanzado? Después de todo, debemos tratar con números significativos de pacientes que tienen una población celular heterogénea con una proporción significante de PCAI de la cual no se espera que responda a una terapia dirigida primariamente a células cancerosas andrógeno dependiente.

A. Obteniendo niveles iniciales de marcadores tumorales.
La función requiere que evaluemos la población celular que va a ser tratada con TPA. Podemos hacer esto observando los efectos del TPA sobre la función de la población celular que puede estar presente. Si hay clones de células tumorales que están secretando productos celulares (marcadores biológicos o biomarcadores) en la corriente sanguínea y estos niveles de estos productos no son disminuídos marcadamente por el TPA, podemos presumir que tales clones son independientes de TPA, y por lo tanto parte de la población celular del CPAI. Por lo tanto, necesitamos saber que los niveles iniciales de varios marcadores biológicos antes de empezar TPA, y ver si todas las elevaciones anormales de marcadores biológicos son por lo menos normalizados por el TPA. Sin embargo, si no se alcanza el nivel de castración de testosterona, entonces debemos presumir que el PCAI está presente y reevaluar la estrategia de tratamiento. Los biomarcadores que hemos utilizado son PSA, PAP, CEA, NSE y CGA. Sabemos que las elevaciones CGA y NSE conjuntas son consistentes con una variante de CP llamada Carcinoma de Células Pequeñas, el cual es la más sensitiva a la quimioterapia. Además, elevaciones significativas de CEA en combinación con cualquier otro marcador es más comunmente una manifestación de CPAI.

B. Evaluando la extensión de la respuesta de los biomarcadores al TPA.
Una población celular cancerosa que es esencialmente andrógeno dependiente, se espera que responda grandemente al TPA con una caída de PSA a niveles indetectables. Contrariamente, una población celular cancerosa mixta o heterogénea que contiene PCAD y PCAI mostraria una caída de PSA que no alcanzaría < 0.05 ni la mantendría en este nivel. Una pista para tal heterogeneidad en la población celular cancerosa puede ser encontrada en heterogeneidad de los marcadores biológicos expresados por varios componentes celulares del tumor. Por lo tanto, una evaluación que creemos ha sido grandemente ignorada es la evaluación de otros marcadores tumorales que reflejan una población CPAI. El fundamento para este concepto fue reportado por Steineck y colaboradores en 1996.10 Ellos evaluaron la respuesta a la quimioterapia en pacientes diagnosticados con PCAI. Como se muestra en la Figura 2, aquellos pacientes con una disminución de 50% o más de PSA o PAP tuvieron una sobrevivencia promedio de 18.9 meses o 11.8 meses, respectivamente. En contraste con pacientes que tuvieron una caída de 50% o más en el PSA & PAP tuvieron una sobrevivencia promedio de 29.8 meses. Este estudio señaló la importancia en la sobrevivencia en tener ambos marcadores tumorales respondiendo a un tratamiento específico. Esto indica que una respuesta pobre o ninguna a tratamiento en uno o más marcadores indica resistencia al tratamiento administrado. Podemos usar el mismo concepto en nuestra evaluación de hombres tratados con TPA. Aquí, la falta de respuesta de los marcadores tumorales al TPA indicaría la presencia de una población celular cancerosa resistente a TPA (PCAI).11

C. Evaluando el nivel de la res-puesta de los biomarcadores al TPA.
El nivel más bajo alcanzado al disminuír el PSA durante TPA (nadir o PSAN) ofrece una información significativa que provee pistas para distinguir entre la presencia de PCAD vs. PCAI. En el caso de una enfermedad menos avanzada, cuando la población celular cancerosa se espera que sea predominantemente PCAD, parece posible evaluar los efectos de la apoptosis y/o arresto G1 durante TPA. La profundidad del PSA nadir alcanzada con TPA es una expresión de la sensitividad de la célula cancerosa al TPA que a su vez refleja la naturaleza de la población celular cancerosa, asumiendo que se ha alcanzado un nivel de castración de testosterona durante TPA.12,13

Usando el exámen de PSA Ultrasensitivo, definimos a una población de cáncer de próstata sensitiva como aquella en la cual se alcanza un PSA nadir de <0.05 ng/ml y que es mantenida por lo menos 6 meses. En pacientes tratados consecutivamente con dos drogas (TPA2) o tres drogas (TPA3) en una clínica comunitaria de oncología dirigida exclusivamente a tratar en CP, el 90% de los pacientes tratados con cualquiera de estos tratamientos alcanzaron y mantuvieron un PSA nadir de <0.05 ng/ml dentro de los primeras cuatro meses de tratamiento. En aquellos pacientes que no alcanzaron o mantuvieron un PSA de < 0.05 ng/ml, descubrimos que los clones cancerosos eran PCAI que estaban allí antes de que se iniciara el tratamiento con TPA. En otras palabras, no estamos induciendo al CPAI si solo tratamos el PCAD, lo que sucede es que el PCAI ya estaba allí sin tratar y progresando.

Es por lo tanto es lógico concluír que los pacientes que tienen una profunda caída en PSA hasta niveles indetectable y que mantienen tales niveles durante TPA, son aquellos con una población celular cancerosa predominantemente PCAD.12,13 En tal caso, TPA es de un valor tanto terapéutico como prognóstico, ya que distingue o discrimina pacientes que responden con una población celular cancerosa sensitiva. Por el contrario, aquellos pacientes con una respuesta por debajo de lo óptimo o una pobre respuesta al TPA, son aquellos con una población significativa de PCAI donde TPA no se esperaría mostrar beneficio.14 La literatura urológica contiene numerosas publicaciones que correlacionan:

• Poco progreso del CP con un alto porcentage en la caída del PSA después de uno, tres o seis meses de TPA.11,12,15
• Un mejor prognóstico con mayor profundidad en el PSA nadir durante TPA.11,13,14,16-19
• Un bajo PSA nadir durante la terapia neoadjuvante de TPA en el de que la enfermedad esté contenida en el órgano al momento de la prostatectomía.20-21

El PSA nadir con dos drogas (TPA2) ha mostrado, según Zelefsky y colaboradores, predecir el resultado en pacientes que reciben Radioterapia 3D Conformal.22 Los pacientes que no alcanzaron un PSA nadir de 0.5 ng/ o menos después de tres meses de TPA2 (agonísta del LHRH + anti-androgen) tuvieron una sobrevivencia de 5 años libre de recurrencia de un 40% en comparación a un 70% si se alcanzaba un PSA nadir de 0.5 o menos (ver Tabla 2). Tal diferencia en resultados parece relacionarse a la presencia o ausencia de una población celular cancerosa que no está respondiendo al TPA2 y lo más seguro es que se disemine fuera de los límites de la prostatectomía radical debido a su naturaleza de PCAI.

 

Tabla 2. PSA después de 3 meses de ADT2 predice la respuesta a RT3DC Este estudio involucra 213 pacientes con CP localizado clínicamente quien recibió una dosis mediana de 73.6 Gy de RT3DC en el Memorial Sloan Kettering. After Zelefsky y colaboradores.22
PSA 3 meses después de ADT2	Sobrevivencia en 5 Años después de RT3DC
= 0.5 ng/ml	70%
> 0.5 ng/ml	40%

 

Estudios Clínicos Anteriores que involucran ADT en CP avanzado.

En nuestra evaluación de pacientes con T3c, D1 y D2, deberíamos asumir que la presencia de PCAI es un riesgo alto. Lo mismo sería cierto para pacientes con GS de (4,3) o mayor o con un DNA aneuploide. Si nuestras suposiciones son validas, no se esperaría que el TPA erradicara o disminuyera marcadamente la población celular cancerosa (o sus productos celulares o biomarcadores) cuyo crecimiento es independiente de la hormona masculina. Podemos utilizar la elevación de otros marcadores biológicos como evidencia circunstancial de que lo más seguro es que PCAI está presente, especialmente si TPA no reduce estos valores a límites normales. Esto es tambien confirmado por la respuesta a corto plazo hasta allí como la caída de PSA con TPA.

Por lo tanto, intentos por revisar los estudios comparando monoterapia (TPA1) con la terapia con dos drogas (TPA2) son extremadamente difíciles ya que todos los tópicos mencionados arriba no han sido evaluados en estos estudios. No hay forma de saber si los pacientes con PCAD or PCAI han sido escogido al azar por igual, ya que:
(1) Los niveles de castración de testosterona no fueron confirmados en tales estudios.
(2) El PSA nadir no fue evaluado usando un PSA ultrasensitivo.
(3) No se hizo la medición de otros biomarcadores y sus respuestas al TPA que sería reflejo de la presencia de PCAI.

Un importante y reciente estudio de Bolla y colaboradores demostró el valor de la Radioterapia en combinación con tres años de TPA en el caso de una enfermedad local avanzada (T3-T4) o con GS de alto grado (8-10).23 El estudio no estratificó los pacientes basado en la respuesta inicial al TPA. Basado en las muchas publicaciones aquí citadas, se esperaría que aquellos pacientes que no tienen una profunda caída del PSA y/u otros marcadores en respuesta al TPA sería aquellos pacientes que tienen PCAI y lo más seguro con metástasis. Aquellos pacientes con una profunda caída de PSA durante TPA representarían a aquellos que han respondido bien al TPA solo. Desafortunadamente, los pacientes no fueron evaluados con estas expectativas.

Otro importante estudio por Messing y colaboradores evaluó la sobrevivencia en hombres con enfermedad D1 al momento de la prostatectomía, quienes fueron escogidos al azar para recibir TPA inmediato comparado con TPA recurrente.24 Los resultados apoyaron la hipótesis de que aquellos hombres que recibieron TPA inmediatamente después de la prostatectomía, tuvieron una mejor sobrevivencia y un riesgo reducido de recurrencia. Sin embargo, se podría postular que aquellos hombres que reciben TPA al momento de la recurrencia, la mayoría tenía una enfermedad más voluminosa con una mayor posibilidad de mutación a PCAI. Si tales pacientes tratados con TPA han sido evaluados como aquí se sugiere, es probable que CPAI pudiera ser identificado más temprano y así cambiar la terapia a un régimen para el PCAI y con ello un mayor grado de sobrevivencia. Scholz y colaboradores hicieron esto en una reciente prueba piloto usando altas dosis de ketoconazole en hombres que mostraban un creciente PSA con TPA convencional.25

Conclusiones
Una respuesta significativa y mejoría en la sobrevivencia resultante del TPA se esperaría ver en pacientes cuando:
1) Una sensitividad exquisita al TPA es demostrada por un descenso en el PSA a niveles indetectables (<0.05 ng/ml) con la habilidad de mantener estos niveles por muchos meses (por lo menos 6-12);
2) Se alcanzan niveles de castración de Testosterona (<20 ng/dl) y se mantienen; y
3) No más clones celulares están presentes, como se refleja con aumentos en PAP, CGA, NSE y/o CEA, que podría reflejar una mutación a PCAI. Esto es especialmente cierto si las elevaciones de cualquiera de estos marcadores no son normalizadas con TPA o muestran evidencia de una elevación progresiva.
Lo anterior es una metodología oncológica basada en endocrinología básica, debatida y asumida por consenso, incorporada en nuesto abordamiento estratégico al tratamiento de CP. Debemos diseñar el tratamiento de acuerdo a la naturaleza de la enfermedad para lo cual debemos escuchar su biología.

 

Diez Conceptos que Usted Debería Obtener de Este Artículo. 1. TPA frecuentemente resulta en un aumento reflejo de hormonas tróficas por ejemplo: LH, ACTH, las cuales tratan de prevalecer sobre el TPA para restaurar la testosterona a niveles normales. De ahí que el conocimiento de los ejes hormonales y las repercusiones del bloqueo de andrógenos es esencial para el éxito terapéutico. 2. TPA involucra cualquier manipulación que evite que los andrógenos estimulen el crecimiento de las células del cáncer de próstata. 3. Verificando que el nivel en sangre de testosterona esta por debajo de 20 ng/dl (0.69 nM/L) es un paso esencial para un óptimo TPA que involucra orquiectomía, un agonísta o antagonísta de LHRH, diethylstillbestrol, dosis alta de ketoconazole, y compuestos estrogénicos incluyendo PC SPES. 4. Nuevos estudios sugieren que bajando el nivel de testosterona por debajo de 20 ng/dl puede resultar en una mejor respuesta clínica en el tratamiento del CP. Tales resultados son suficientemente importantes para dar mérito adicional a la evaluación clínica por validación. 5. La evaluación diferencial del eje hormonal en pacientes con un PSA creciente con TPA es una forma lógica de descartar un TPA inadecuado y evitar que el paciente sea mal diagnoticado como que tiene un Cáncer de Próstata Andrógeno Independien-te (CPAI). 6. Desafortunadamente TPA es la más comúnmente usada en pacientes con CP avanzado quienes lo más seguro tienen un componente significativo de de PCAI. En tales pacientes, una respuesta inadecuada al TPA no es una falla al TPA sino a un problema en definir la naturaleza de la población celular del tumor. 7. La evaluación inicial de los marcadores además del PSA, por ejemplo: PAP, CEA, NSE, CGA es especialmente importante en pacientes con alto riesgo de PCAI. No podemos confiar solo en el PSA como el único indicador a la respuesta en la ausencia de otros marcadores tumorales que tienen una posibilidad significativa de elevación en pacientes de alto riesgo. 8. El nivel en la caída de PSA inicial y/o de cualquier otro biomarcador en respuesta al TPA puede ser considerada una "prueba biológica de stress" la cual permite una valoración de la población celular del CPAD vs. CPAI. 9. Una elevación heterogénea de los biomarcadores, inicialmente y durante el curso de esta enfermedad, es un hallazgo de la heterogeneidad del tumor, PCAD más PCAI. 10. PSA hipersensitivo o ultrasensitivo es una forma poco costosa para indicar la sensitividad del la población celular cancerosa para tratar con TPA y establecer un diagnóstico más temprano del CPAI, si un PSA nadir de < 0.05 ng/ml no se alcanza y mantiene.

Referencias:
Escuchando La Biología del Cáncer de Próstata
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Prostate Cancer Research Institute (PCRI)

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